<link rel="stylesheet" href="https://studioyszimg.yxj.org.cn/css/video-js.min.css?v=1"><link rel="stylesheet" href="https://studioyszimg.yxj.org.cn/article/css/base.css?v=5"><link rel="stylesheet" href="https://studioyszimg.yxj.org.cn/article/css/index.css?v=35"><link rel="stylesheet" href="https://ysz-web.yxj.org.cn/live/dist/static/base/index.css?ysz_v=2.0"><script src="https://studioyszimg.yxj.org.cn/js/dsbridge.js?v=13" type="text/javascript"></script><script src="https://ysz-web.yxj.org.cn/dsBridge/main.js?v=26" type="text/javascript"></script><script src="https://ysz-web.yxj.org.cn/live/dist/static/base/fun.js?ysz_v=3" type="text/javascript"></script><script src="https://ysz-web.yxj.org.cn/live/dist/static/js/nativeToWeb.js?v=1" type="text/javascript"></script><div id="ysz-header" style="margin:0;overflow:hidden;"><h1 style="font-size:24px;line-height:1.8;color:#333333;word-wrap:break-word;">九个PD-1/PD-L1单抗误区,你中招几个?</h1><h2 style="font-size:16px;color:#999999;word-wrap:break-word;"><em style="font-style:normal;margin-right:10px;color:#7f7f7f;display:inline-block;">2021-05-03</em><em style="font-style:normal;margin-right:10px;color:#7f7f7f;display:inline-block;">翳安医学部</em><em style="font-style:normal;margin-right:10px;color:#7f7f7f;display:inline-block;">原创:找药宝典</em></h2></div><p style="text-align: right;"><span style="line-height: 28px; font-size: 12px; color: rgb(136, 136, 136);">*仅供医学专业人士阅读参考</span></p><p style="text-align: justify;"><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);"><br/></span></p><p style="text-align: justify;"><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">随着2020医保目录的公布,我们看到四大国产PD-1单抗(卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗及替雷利珠单抗)整整齐齐被纳入医保。同时,四大进口PD-1/PD-L1单抗虽无缘此次医保,但为了惠及更多肿瘤患者,纷纷推出患者援助政策(PAP)。由此中国的免疫治疗正式“飞入寻常百姓家”,越来越多的患者会使用到免疫检查点抑制剂。但是在PD-1/PD-L1单抗的实际使用过程中,仍旧有一些疑惑,今天就给大家一一正名。&nbsp;</span></p><p><br/></p><p style="text-align: justify;"><span class="ysz-ueditor-title-one" style="font-size: 18px; line-height: 28px; font-weight: bold; color: rgb(215, 0, 15); text-align: left;">EGFR突变的肿瘤患者不能使用PD-1单抗?</span></p><p><br/></p><p style="text-align: justify;"><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">EGFR突变一直是免疫治疗的禁地,这些肺癌患者用PD-1/PD-L1治疗除了疗效差,还容易出现超进展和毒性加重等负面情况,迫使EGFR患者无缘使用备受青睐的免疫新疗法。</span></p><p style="text-align: justify;"><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);"><br/></span></p><p style="text-align: justify;"><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">但凡事都无绝对,之前外网报道了一例EGFR患者用PD-1治疗后竟然神奇逆转病情,肿瘤明显缩小的案例。该患者为EGFR-L858R突变者,在阿法替尼耐药后,使用含铂化疗,后线使用了多种化疗方案仍然面临进展困境。无计可施时尝试PD-L1单抗治疗,病灶明显缩小,耐药后再切换PD-1单抗治疗,依然有奇效。</span></p><p><br/></p><p style="text-align: justify;"><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">由此可见,EGFR突变患者并非绝对不能用免疫治疗,在靶向耐药后部分患者可能可以尝试。其中,PD-L1表达阴性不能表示用免疫治疗就一定无效,而且从这个案例中可以认为靶向治疗效果差的EGFR突变患者对PD-1治疗或许有奇效。</span></p><p><br/></p><p style="text-align: justify;"><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">此外研究还发现:EGFR21突变用PD-1,疗效明显优于19del!</span><span style="color: rgb(0, 0, 0); font-size: 16px;">一项国外回顾性研究纳入了46例EGFR 21-L858R,80例19del及212例EGFR阴性患者,都使用PD-1单抗治疗。</span></p><p style="text-align: justify;"><span style="color: rgb(0, 0, 0); font-size: 16px;"><br/></span></p><p style="text-align: justify;"><span style="color: rgb(0, 0, 0); font-size: 16px;">结果发现:EGFR阴性患者用PD-1治疗的客观缓解率(ORR)为22%,疗效最佳。EGFR-L858R的ORR为16%,优于19del的7%。从结果来看,EGFR阴性及L858R阳性患者的ORR差值并无统计学差异(P=0.42),也意味着两者用PD-1的疗效无差别;而19del的ORR明显低于EGFR阴性组(P=0.002)。&nbsp;</span></p><p><br/></p><p style="text-align: center;"><img src="https://studioyszimg.yxj.org.cn/0A00007C0178261F1C661C4015DA9760.jpg"/></p><p><br/></p><p style="text-align: justify;"><span class="ysz-ueditor-title-one" style="font-size: 18px; line-height: 28px; font-weight: bold; color: rgb(215, 0, 15); text-align: left;">驱动基因突变的患者使用PD-1效果都不好?</span></p><p><br/></p><p style="text-align: justify;"><span class="ysz-ueditor-title-two" style="font-size: 16px; line-height: 22.5px; font-weight: bold; color: rgb(0, 0, 0); text-align: left;">KRAS有效率最高,ALK垫底,不同突变类型疗效不一</span></p><p><br/></p><p style="text-align: justify;"><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">总体ORR为19%,范围从最低值的0%(ALK人群)至26%(KRAS人群)不等。一旦排除最佳疗效的KRAS突变人群,ORR只有12.7%。ALK、RET及HER2阳性患者ORR最低,分别为0%、6.3%及7.4%。再者就是EGFR突变,为12.2%。&nbsp;</span></p><p><br/></p><p style="text-align: center;"><img src="https://studioyszimg.yxj.org.cn/0A00007C0178261F1EC748D614198944.jpg"/></p><p><br/></p><p style="text-align: justify;"><span class="ysz-ueditor-title-one" style="font-size: 18px; line-height: 28px; font-weight: bold; color: rgb(215, 0, 15); text-align: left;">国产PD-1疗效不如进口PD-1?</span></p><p><br/></p><p style="text-align: justify;"><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">拿非鳞非小细胞肺癌患者来说,国内获批了两大PD-1单抗,分别是卡瑞利珠单抗和帕博利珠单抗,获批的临床研究分别为CameL研究和KEYNOTE-189研究。</span></p><p style="text-align: justify;"><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);"><br/></span></p><p style="text-align: justify;"><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">对比分析CameL研究和KEYNOTE-189研究,我们可以发现卡瑞利珠单抗组的中位总生存期(mOS)更长,达27.9个月,这一数据打破了免疫一线历史的最长中位生存期记录;而帕博利珠单抗组只有22.0个月。其他关键结果数据见下表,不过不是头对头研究,所以仅供参考。&nbsp;</span></p><p><br/></p><p style="text-align: center;"><img src="https://studioyszimg.yxj.org.cn/0A00007C0178261F2162B54B0EC96EB6.jpg"/></p><p style="text-align: justify;"><br/></p><p style="text-align: justify;"><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">此外吴一龙教授领衔恒瑞PD-1肺癌二线数据亮相2020年WCLC大会,发现与既往研究的二线化疗相比,卡瑞利珠单抗在ORR、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)均有改善,二线疗效与K药的二线结果相似(KEYNOTE-010)。</span></p><p><br/></p><p style="text-align: justify;"><span class="ysz-ueditor-title-one" style="font-size: 18px; line-height: 28px; font-weight: bold; color: rgb(215, 0, 15); text-align: left;">PD-1单抗不能治疗脑转移?</span></p><p><br/></p><p style="text-align: justify;"><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">肺癌脑转严重影响预后,不干预只能活3个月。既往Lung Cancer曾发表过新发的O药研究结果印证了近年火热的PD-1治疗脑转的疗效,为脑转患者带来希望。</span></p><p style="text-align: justify;"><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);"><br/></span></p><p style="text-align: justify;"><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">O药治疗1588例多线耐药患者,就算是脑转移,疗效也不降档!该研究纳入409例脑转移的患者,这些患者后线使用O药。结果显示,脑转移患者的ORR为17%,疾病控制率(DCR)为39%,其中有4例出现完全缓解(CR)。脑转移患者的疗效与总体人群的疗效非常接近(总人群ORR为18%,DCR为44%)。</span></p><p><br/></p><p style="text-align: center;"><img src="https://studioyszimg.yxj.org.cn/0A00007C0178261F233E975116F12E03.jpg"/></p><p><br/></p><p style="text-align: justify;"><span class="ysz-ueditor-title-one" style="font-size: 18px; line-height: 28px; font-weight: bold; color: rgb(215, 0, 15); text-align: left;">一种PD-1耐药后换PD-L1或另一种PD-1药物,是否会有效?</span></p><p><br/></p><p style="text-align: justify;"><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">回顾性小样本研究发现,PD-1耐药后直接切换PD-L1,疗效有限,仍需更多证据支持。</span></p><p><br/></p><p style="text-align: justify;"><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">一项日本研究回顾性分析了肺癌患者在使用PD-1单抗O药(nivolumab,Opdivo)或K药(pembrolizumab,Keytruda)耐药后,换用PD-L1单抗T药(atezolizumab,Tecentriq)进行治疗的结果。这18例患者在K/O耐药后使用T药治疗(有9例患者在PD-1及PD-L1治疗之间穿插了化疗),PFS为2.9±1.8个月,ORR为0,DCR为38.9%。T药后线治疗效果不是特别满意,但控制率尚可。</span></p><p><br/></p><p style="text-align: justify;"><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">但是PD-1耐药后,先穿插其他治疗,之后再重新启用PD-1/PD-L1,疗效不错,但是也需要更多数据支持。</span></p><p><br/></p><p style="text-align: justify;"><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">日本一项回顾性研究分析了11例晚期非小细胞肺癌患者使用PD-1再挑战的疗效。这些患者既往都用过O药后进展,再使用K/O药治疗。结果显示,ORR为27%,DCR为45%,中位PFS为2.7个月。</span></p><p><br/></p><p style="text-align: justify;"><span class="ysz-ueditor-title-one" style="font-size: 18px; line-height: 28px; font-weight: bold; color: rgb(215, 0, 15); text-align: left;">免疫治疗有效后能停药吗?进展时能不能再次使用?</span></p><p><br/></p><p style="text-align: justify;"><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">在谈及免疫治疗时,常听说免疫治疗的一大特色是疗效持久,一旦起效,可长期维持。那使用PD-1有效的患者,使用多久可以停药呢?</span></p><p><br/></p><p style="text-align: justify;"><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">CheckMate-153是评估PD-1/PD-L1抑制剂治疗持续时间的第一个随机临床研究。该研究共纳入1775例晚期非小细胞肺癌患者。在O药治疗1年以后,218例有效患者继续分为两组,A组为持续用药组(n=111例),B组107例为中断用药组(n=107例)。</span></p><p style="text-align: justify;"><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);"><br/></span></p><p style="text-align: justify;"><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">研究结果显示持续用药组的PFS、OS率明显高于中断组(69%vs40%,88%vs81%)。另外越来越多的证据显示由于副作用不耐受而提前停药,似乎不影响疗效。停药后再复发,PD-1/PD-L1单抗治疗仍然有效。小规模的回顾性数据显示,对于原先对PD-1/PD-L1抑制剂治疗有效的患者,提前停药后,如果出现癌症复发,70%-80%的患者重新用回原来的PD-1/PD-L1抑制剂依然有效。&nbsp;</span></p><p><br/></p><p style="text-align: justify;"><span class="ysz-ueditor-title-one" style="font-size: 18px; line-height: 28px; font-weight: bold; color: rgb(215, 0, 15); text-align: left;">MSS型患者无缘PD-1?</span></p><p><br/></p><p style="text-align: justify;"><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">MSI/MMR是免疫治疗的预测指标。以结直肠癌为主的消化道肿瘤一旦发现有<span style="color: rgb(0, 0, 0); font-size: 16px; text-align: justify;">高度微卫星不稳定型(</span>MSI-H)或<span style="color: rgb(0, 0, 0); font-size: 16px; text-align: justify;">错配修复缺陷(</span>dMMR),用PD-1/PD-L1治疗就会有明显的效果。然而,有MSI-H/dMMR的结直肠癌患者只占了15%,而大部分患者属于免疫不敏感的<span style="color: rgb(0, 0, 0); font-size: 16px; text-align: justify;">微卫星稳定/无错配修复缺失(</span>MSS/pMMR),那这些患者就直接无缘免疫治疗了吗?并不是!我们国内就有专家成功用PD-1治疗MSS/pMMR型患者,一起来看看实况。</span></p><p><br/></p><p style="text-align: justify;"><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">2019年ASCO年会上公布LE PD-1单抗O药(nivolumab,Opdivo)联合瑞戈非尼REGONIVO研究结果。REGONIVO研究得出结论,对于多线耐药的难治性结直肠和胃癌患者,尽管大部分是免疫不获益型,用O药联合瑞戈非尼的挽救性治疗总体有效率仍然可以达到40%之高,控制率达88%。这种无化疗方案的疗效确实令人满意,且双药都已在国内上市,药物可及,临床使用前景非常不错。此外,免疫+放疗治疗MSS/pMMR患者,互补单方案疗效不足!</span></p><p><br/></p><p style="text-align: justify;"><span class="ysz-ueditor-title-one" style="font-size: 18px; line-height: 28px; font-weight: bold; color: rgb(215, 0, 15); text-align: left;">使用免疫治疗,副反应大意味着疗效好?副反应小意味着没效?</span></p><p><br/></p><p style="text-align: justify;"><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">一项研究纳入了7个大型前瞻性临床试验,共分析1747例使用PD-1/PD-L1治疗的尿路上皮癌患者,结果发表在JCO杂志上。研究发现,PD-1治疗有效的患者中,64%都出现不良反应,28%为免疫性炎症,11%需要局部使用激素处理;在PD-1无效患者中,只有34%有不良反应,12%为免疫性炎症,2%需要激素处理。PD-1/PD-L1疗效与不良反应发生呈正相关。</span></p><p><br/></p><p style="text-align: justify;"><span class="ysz-ueditor-title-one" style="font-size: 18px; line-height: 28px; font-weight: bold; color: rgb(215, 0, 15); text-align: left;">使用激素和抗生素会降低PD-1的疗效?</span></p><p><br/></p><p style="text-align: justify;"><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">很多患者使用的化疗药物需要激素(糖皮质激素)预处理,晚期患者存在脑转移和呼吸窘迫等需要激素处理。也往往并发某一脏器的感染,需要抗生素治疗。那么问题来了,使用PD-1/PD-L1时,激素和抗生素这些具有抑制免疫功能炎症反应的药物,对免疫疗效会有影响吗?可以使用吗?</span></p><p><br/></p><p style="text-align: justify;"><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">2018JCO首发文,证明使用激素的患者接受免疫治疗的生存期缩短!有影响!但是2019JCO再发文,为激素正名,患者机体状态影响了OS,与激素使用与否无关!</span></p><p style="text-align: justify;"><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);"><br/></span></p><p style="text-align: justify;"><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">在PD-1抗体使用前,如果没有激素使用指征,还是尽量不用。而如果出现脑水肿或呼吸困难等,可以按照常规方案使用糖皮质激素。研究还发现,局部使用、口服或静脉使用激素控制免疫性毒性的患者,并不会影响总生存时间。因此出现免疫性毒性的患者还是要积极激素处理。合理用激素控制副反应,并不影响疗效。&nbsp;</span></p><p><br/></p><p style="text-align: center;"><img src="https://studioyszimg.yxj.org.cn/ht7op6ii59c.jpg" title="" alt="" style="max-width:100%;"/></p><div class="footer"><div class="item"><p class="ysz-ueditor-references-label" >参考文献 <span>共1篇<i></i></span></p><p class="ysz-ueditor-references-content textLine2" lang="en">[1]Pinato DJ, Howlett S, Ottaviani D, et al. Association of Prior Antibiotic Treatment With Survival and Response to Immune Checkpoint Inhibitor Therapy in Patients With Cancer [published online ahead of print, 2019 Sep 12] [published correction appears in JAMA Oncol. 2020 Feb 1;6(2):302]. JAMA Oncol. 2019;5(12):1774-1778. doi:10.1001/jamaoncol.2019.2785</p></div>

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