<link rel="stylesheet" href="https://studioyszimg.yxj.org.cn/css/video-js.min.css?v=1"><link rel="stylesheet" href="https://studioyszimg.yxj.org.cn/article/css/base.css?v=5"><link rel="stylesheet" href="https://studioyszimg.yxj.org.cn/article/css/index.css?v=35"><link rel="stylesheet" href="https://ysz-web.yxj.org.cn/live/dist/static/base/index.css?ysz_v=2.0"><script src="https://studioyszimg.yxj.org.cn/js/dsbridge.js?v=13" type="text/javascript"></script><script src="https://ysz-web.yxj.org.cn/dsBridge/main.js?v=26" type="text/javascript"></script><script src="https://ysz-web.yxj.org.cn/live/dist/static/base/fun.js?ysz_v=3" type="text/javascript"></script><script src="https://ysz-web.yxj.org.cn/live/dist/static/js/nativeToWeb.js?v=1" type="text/javascript"></script><div id="ysz-header" style="margin:0;overflow:hidden;"><h1 style="font-size:24px;line-height:1.8;color:#333333;word-wrap:break-word;">耐碳青霉烯肠杆菌(CRE)</h1><h2 style="font-size:16px;color:#999999;word-wrap:break-word;"><em style="font-style:normal;margin-right:10px;color:#7f7f7f;display:inline-block;">2021-05-18</em><em style="font-style:normal;margin-right:10px;color:#7f7f7f;display:inline-block;">原创:感染多学科会诊</em></h2></div><p style="text-align: right;"><span style="font-family: 微软雅黑, sans-serif; color: rgb(136, 136, 136); background: white; font-size: 12px;">仅供医学专业人士阅读参考</span></p><p><br/></p><p><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">抗生素耐药性是一个日益严重的问题。当今使用的所有已知抗生素均具有耐药性基因,而极具耐药性的病原体正变得越来越普遍。由于多种结构适应和抗生素降解酶(包括扩展谱的β-内酰胺酶(ESBL),AmpC头孢菌素酶和碳青霉烯酶),革兰氏阴性细菌已产生了最广谱的耐药性。产生碳青霉烯酶的肠杆菌科(CRE)特别令人关注。<br/></span></p><p><br/></p><p><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">碳青霉烯类抗生素通常保留用于治疗产ESBL和AmpC的细菌。在结构上,碳青霉烯类化合物与青霉素相似,但有一个碳青霉烯类环。两种抗生素都通过β-内酰胺环降解青霉素结合蛋白细菌的细胞壁。这些抗生素的碳青霉烯类起到保护β-内酰胺环免受细菌产生的某些降解酶的作用。</span></p><p><br/></p><p><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">在诊断,治疗和预防CRE感染时,必须格外小心。细菌可能对碳青霉烯有多种耐药机制,但最常见的是碳青霉烯酶的产生。这些碳青霉烯酶生产碳代青霉烯耐药性肠杆菌(cpCRE)使用不同的部分降解的抗生素。其他耐药机制包括增加的外排泵作用和细菌细胞膜上的特定孔蛋白阻滞,从而限制了抗生素的渗透性,使其无效。</span></p><p><br/></p><p><span class="ysz-ueditor-title-one" style="font-size: 16px; line-height: 28px; font-weight: bold; color: rgb(215, 0, 15); text-align: left;">病因学</span></p><p><span class="ysz-ueditor-title-one" style="font-size: 16px; line-height: 28px; font-weight: bold; color: rgb(215, 0, 15); text-align: left;"><br/></span></p><p><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">碳青霉烯酶分为三类:Ambler A,B和D类。</span></p><p><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);"><br/></span></p><p><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">最常见的A类碳青霉烯酶包括KPC(肺炎克雷伯氏菌碳青霉烯酶)和IMI(亚胺培南水解β-内酰胺酶)。在所有cpCRE中,KPC是最流行的碳青霉烯酶基因。</span></p><p><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">&nbsp;</span></p><p><span style="color: rgb(0, 0, 0); font-size: 16px;">B类由金属β-内酰胺酶(MBL)结构定义。这些酶包括NDM(新德里金属内酰胺酶),IMP(亚胺培南耐药假单胞菌)和VIM(维罗纳整合子编码的金属内酰胺酶)。通常在质粒载体和其他转录因子上发现这些碳青霉烯酶,从而使其在细菌之间传播。由于15%到70%的高序列变异性,这些酶很难通过分子检测来检测,从而延缓了更全面地研究。&nbsp;</span><br/></p><p><span style="color: rgb(0, 0, 0); font-size: 16px;"><br/></span></p><p><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">OXA(奥沙西林水解碳青霉烯酶)酶构成D类碳青霉烯酶。这些基因在基因上与ESBL基因相似,因此难以通过分子测试与其他ESBL区分开。OXA-48是此类中最常见的分离物,通常在肺炎克雷伯菌中发现。</span></p><p><br/></p><p><span class="ysz-ueditor-title-one" style="font-size: 16px; line-height: 28px; font-weight: bold; color: rgb(215, 0, 15); text-align: left;">流行病学</span></p><p><span class="ysz-ueditor-title-one" style="font-size: 16px; line-height: 28px; font-weight: bold; color: rgb(215, 0, 15); text-align: left;"><br/></span></p><p><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">A类KPC是最常见的cpCRE。它流行于中国,印度,沙特阿拉伯,希腊,哥伦比亚和巴西,但在美国,澳大利亚和法国很少见。关于cpCRE在非洲的患病率知之甚少。当前的流行病学认为NDM-1是碳青霉烯耐药性的最常见原因。由于国际旅行,研究人员已经确定了全世界所有的碳青霉烯酶基因。</span></p><p><br/></p><p><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">分子检测是了解cpCRE流行病学和传播的最有效方法。它可以识别出特定的CRE菌株,并在医院内或全球范围内绘制其范围。碳青霉烯酶基因的区域遗传漂移虽然不常见,但可能会阻碍CRE菌株的分子鉴定,这可能会导致表型耐药性,而检测特定基因序列的检测方法会错过耐药性。</span></p><p><br/></p><p><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">患者通常在医院和长期治疗机构中感染cpCRE。由于不相关的诊断,这些患者中的大多数都有卫生保健机构暴露史。如果发现患者感染了CRE,则医护人员需要利用适当的感染控制方案来预防局部爆发。</span></p><p><br/></p><p><span class="ysz-ueditor-title-one" style="font-size: 16px; line-height: 28px; font-weight: bold; color: rgb(215, 0, 15); text-align: left;">病理生理学</span></p><p><span class="ysz-ueditor-title-one" style="font-size: 16px; line-height: 28px; font-weight: bold; color: rgb(215, 0, 15); text-align: left;"><br/></span></p><p><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">典型的β-内酰胺抗生素青霉素G是一个简单的β-内酰胺环,几乎没有R基团。它损害了青霉素结合蛋白(PBP)的细菌细胞壁的功能,从而导致了生物体的破坏。β-内酰胺酶的合成可以诱导细菌对该抗生素的耐药性。这些酶在其β-内酰胺环上水解青霉素。青霉素如头孢菌素或碳青霉烯类的变体在PBP上具有类似的作用机制,但可以保护其β-内酰胺环免受相邻的噻唑烷环上带有R基团的β-内酰胺酶的影响,而不会阻碍β-内酰胺的功能。细菌β-内酰胺酶已进化为可避开碳青霉烯R基团屏蔽使抗生素易于降解。碳青霉烯酶是对碳青霉烯类抗生素具有活性的β-内酰胺酶。</span></p><p><br/></p><p><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">致病细菌已通过内在机制和获得性机制获得了避开碳青霉烯水解的能力。这些机制包括酶促失活,孔道蛋白选择性和外排泵。碳青霉烯耐药性的最早实例出现在具有内在耐药性的细菌中。这些细菌通常是极少引起感染的机会性病原体或环境生物。嗜水气单胞菌,粘质沙雷氏菌和阴沟肠杆菌是最早发现引起碳青霉烯耐药性感染的环境生物之一。研究人员发现了质粒的外在耐药性,这种细菌通过细菌结合传播,并在首次描述内源碳青霉烯类耐药性后的几年内发现了这种外在耐药性。</span></p><p><br/></p><p><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">由于革兰氏阴性细菌具有细胞壁和细胞膜,因此它们能够更好地控制哪些分子通过其外膜。这种壁/膜意味着庞大的碳青霉烯分子需要通过孔道蛋白通道转运到细菌膜间空间以分解PBP。因此,孔道蛋白通道可充当防止碳青霉烯到达其作用部位的过滤器。外排泵在该空间工作以去除不规则或有害的分子和抗生素,从而进一步调节膜内环境。大多数非cpCRE耐药机制都在这个空间起作用,以防止细胞防御能力的下降,而不产生碳青霉烯特有的β-内酰胺酶。研究人员很清楚,假单胞菌对厄他培南具有内在耐药性,可能的原因是由于缺少一种孔蛋白,该蛋白会使大的厄他培南分子进入膜间空间。在某些菌株中,铜绿假单胞菌结合使用增加的外排泵表达和下调OprD孔蛋白,从而导致亚胺培南耐药性增加。产气肠杆菌和克雷伯菌属中也出现了对亚胺培南的OprD孔蛋白耐药性。</span></p><p><br/></p><p><span class="ysz-ueditor-title-one" style="font-size: 16px; line-height: 28px; font-weight: bold; color: rgb(215, 0, 15); text-align: left;">感染部位</span></p><p><span class="ysz-ueditor-title-one" style="font-size: 16px; line-height: 28px; font-weight: bold; color: rgb(215, 0, 15); text-align: left;"><br/></span></p><p><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">许多部位可能是CRE的来源,包括尿路,肺,腹部,手术部位和血液。通常,由于不相关的合并症,患有CRE感染的患者有长期接触医疗机构的病史。这种接触通常与长期和多样化的抗生素使用相吻合,从而导致越来越多的耐药细菌感染逐渐发展。其他危险因素包括前往CRE的流行地区,免疫功能低下,机械通气和高龄。所有这些因素共同作用,使与医疗相关的CRE成为碳青霉烯耐药性扩散中最重要的因素,并且是患者病史中的关键点。</span></p><p><br/></p><p><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">CRE基因不会增加致病性,使最初的表现类似于由同一生物的耐药性较低的菌株引起的其他感染。CRE感染的关键指标可能是疾病的不受控制的进展,尽管有经验性的抗生素干预,但仍导致疾病的发展。经验性疗法的治疗失败可能表明存在耐药菌,可能是CRE。在实验室中通过表型或分子技术对CRE进行了明确的诊断。</span></p><p><br/></p><p><span class="ysz-ueditor-title-one" style="font-size: 16px; line-height: 28px; font-weight: bold; color: rgb(215, 0, 15); text-align: left;">评价</span></p><p><span class="ysz-ueditor-title-one" style="font-size: 16px; line-height: 28px; font-weight: bold; color: rgb(215, 0, 15); text-align: left;"><br/></span></p><p><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">表型诊断需要细菌培养和鉴定。进行圆盘扩散或自动药敏试验以鉴定碳青霉烯耐药性表型。通过参考MIC断点,对碳青霉烯耐药性的最终诊断是可能的。该过程的缺点包括诊断延迟和有关特定耐药机制的信息有限。</span></p><p><br/></p><p><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">分子鉴定要快得多(数小时而不是数天),并且可以快速确定涉及的耐药机制的类型。但是,该方法仅表明存在耐药性基因,可能无法确定特定抗生素的功效。早期发现CRE感染有助于改善治疗并降低传播感染的可能性。最常见的检测方式是多重PCR和微阵列技术。新分子测定法的发展仍在继续。</span></p><p><br/></p><p><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">飞行质谱(MALDI-TOF)是应用于CRE识别的最新技术。该技术使用细菌蛋白质的激光电离来创建蛋白质组学图谱。然后,从配置文件中推断出β-内酰胺酶和金属-β-内酰胺酶的特定信息,以确定CRE状态。该方法被证明分别具有98.9%和97.1%的敏感性和特异性。因为成本,无法使用MALDI-TOF装置是诊断方式的最大障碍。</span></p><p><br/></p><p><span class="ysz-ueditor-title-one" style="font-size: 16px; line-height: 28px; font-weight: bold; color: rgb(215, 0, 15); text-align: left;">治疗/管理</span></p><p><span class="ysz-ueditor-title-one" style="font-size: 16px; line-height: 28px; font-weight: bold; color: rgb(215, 0, 15); text-align: left;"><br/></span></p><p><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">CRE的治疗取决于感染部位,分离的病原体,耐药性和物种特异性的天然耐药性(见表1)。由于CRE对首选抗生素产生了耐药性,因此需要二线疗法。由于可能的治疗方法的复杂性和可变性,应通过体外药敏试验来制定计划。应咨询传染病专家和微生物学家。可能具有抗CRE活性的抗生素包括碳青霉烯类,多粘菌素,氨基糖苷类,替加环素,磷霉素和β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂(BLBLI)。</span></p><p><br/></p><p><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">在多种可能导致死亡的高风险感染的情况下,与多种无关的抗菌药物联合治疗已被证明可以降低死亡率。这些数据在产生A类碳青霉烯酶的生物的血流感染(BSI)和脓毒性休克中得到了最好的描述。通常,治疗以大肠菌素骨架和其他靶向抗生素为中心(见表2)。该数据的基础是对不同CRE疗法的荟萃分析,结果表明使用基于大肠菌素的治疗时死亡率降低,研究人员发现大肠菌素,碳青霉烯和利福平或替加环素的三联组合之间具有协同作用。在可行的情况下,磷霉素还显示出对CRE感染的有效作用,可考虑用于三联疗法。理论上,碳青霉烯类药物(理想的MIC &lt;16)在与不同机制的抗生素联合使用时可能具有一定的活性。值得一提的是,这些结论是从少数主要是回顾性研究中推断出来的,需要进一步的研究。碳青霉烯/β-内酰胺酶抑制剂(CBLI)在治疗高危感染中的作用的证据很少,但在三联疗法中可以认为是碳青霉烯的替代品。</span></p><p><br/></p><p><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">特定双重疗法的相对禁忌症包括由于肾损伤增加而产生的大肠菌素和氨基糖苷类。由于毒性副作用增加而没有增加治疗效果,因此可能禁忌使用相同类别的抗生素。很少有数据可用于治疗由于B和D类碳青霉烯酶引起的感染。有限的数据表明,使用类似的大肠杆菌素骨架进行针对性的双重和三重疗法可用于治疗产生OXA和MBL的CRE 。</span></p><p><br/></p><p><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">耐利斯汀的CRE(参见表1)应使用替加环素骨架和氨基糖苷,磷霉素或粘菌素和利福平治疗,具体取决于药敏性。如果面临泛耐药感染,尽管有人推测美罗培南,加上厄他培南(双碳青霉烯疗法)或头孢他啶-阿维巴坦,加上氨曲南,在体外有耐药性,但有人建议协同作用。如果可以的话,在克服耐药性时应考虑使用研究用药物和疗法。</span></p><p><br/></p><p><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">非生命威胁性CRE感染的治疗继续通过药敏试验来推动。尽管在该人群中尚无严格将单药治疗与联合治疗进行严格比较的随机对照试验,但仍有有限的证据表明以大肠菌素为基础的联合治疗比单药为联合治疗降低了死亡率。如果使用单一疗法治疗此类感染,建议仔细监测疾病的进展和新出现的耐药性。</span></p><p><br/></p><p><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">反复接触多种抗生素的复发性UTI患者存在CRE的复杂尿路感染(cUTI)。药敏性和尿液药物浓度应驱动有效的抗生素治疗。如果易感,氨基糖苷类药物和磷霉素是cUTI的首选治疗方法。KPC通常对氨基糖苷类和磷霉素具有耐药性,使替加环素和粘菌素在这些情况下有用。已证实美洛培南-伏里巴坦对产生KPC的细菌有效,目前已获得FDA批准的cUTI。但是,OXA和MBL CRE对这种抗生素有耐药性。</span></p><p><br/></p><p><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">在治疗复杂的腹腔内感染(cIAI)和软组织感染时,组织灌注和药敏试验有助于指导治疗。替加环素通常可用作cIAI的初始疗法,但较新的BLBLI越来越受欢迎。头孢他啶-阿维巴坦和美罗培南-伏里巴坦可达到腹部足够的组织水平,是有效的治疗方法。对此的研究是有限的,但是头孢他啶-阿维巴坦在动物研究期间显示出体外抗KPC和OXA-48产生CRE的功效。此外,一些研究表明,添加甲硝唑可改善CRE感染中cIAI的预后。</span></p><p><br/></p><p><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">在治疗血流感染(BSI)时,必须注意,标准剂量的替加环素通常不能达到治疗性血液浓度。建议将剂量加倍至200毫克,以连续每天100毫克的剂量连续治疗两次。在有静脉内制剂的国家中,在治疗BSI时不应将磷霉素用作单一疗法。</span></p><p><br/></p><p><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">粘菌素是治疗因CRE引起的肺炎的首选抗生素。替加环素和氨基糖苷类药物对易感性肺炎有效,但对肺的渗透性较差。因此,应考虑更高剂量。</span></p><p><br/></p><p><span class="ysz-ueditor-title-one" style="font-size: 16px; line-height: 28px; font-weight: bold; color: rgb(215, 0, 15); text-align: left;">鉴别诊断</span></p><p><span class="ysz-ueditor-title-one" style="font-size: 16px; line-height: 28px; font-weight: bold; color: rgb(215, 0, 15); text-align: left;"><br/></span></p><p><span class="ysz-ueditor-title-two" style="font-size: 16px; line-height: 22.5px; font-weight: bold; color: rgb(0, 0, 0); text-align: left;">碳青霉烯类抗生素耐药的可能原因:</span></p><p><br/></p><p><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">碳青霉烯酶生产</span></p><p><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">孔道蛋白表达降低</span></p><p><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">增加外排泵作用</span></p><p><br/></p><p><span class="ysz-ueditor-title-two" style="font-size: 16px; line-height: 22.5px; font-weight: bold; color: rgb(0, 0, 0); text-align: left;">并发症</span></p><p><span class="ysz-ueditor-title-two" style="font-size: 16px; line-height: 22.5px; font-weight: bold; color: rgb(0, 0, 0); text-align: left;"><br/></span></p><p><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">CRE诊断和治疗过程中的复杂因素正在确定对先前讨论的药物治疗方案的耐药性。CRE对其他活性抗菌素的常见诱导耐药机制包括氨基糖苷类,磷霉素。</span></p><p><br/></p><p><span class="ysz-ueditor-content" style="font-size: 16px; line-height: 28px; color: rgb(0, 0, 0);">16SrRNA甲基转移酶中单点突变的获得导致所有氨基糖苷的耐药性。这种突变可以从头发生或与其他耐药机制结合发生。最好在NDM cpCRE中进行研究,但也可以在应用碳青霉烯中使用。磷霉素耐药性在大肠杆菌中很常见,但是许多其他肠杆菌科,包括ESBL和CRE,都没有表现出耐药性。通常通过磷霉素的单药治疗选择耐药菌来观察到对该药的耐药性。头孢他啶-阿维巴坦通常用于OXA-48和KPC CRE,但是当这些分离株中出现耐药性时,bla突变诱导产生耐药性。</span></p><p><br/></p><p><img class="rich_pages" data-src="https://mmbiz.qpic.cn/mmbiz_png/yIxcsBccZGzZxs4ptialXR9Apqz7ibttoaIAr08YWKGmDY4PTnKjxib7CAro8XgtnAGiaSKtja4iaT7xBoicCtp32Luw/640?wx_fmt=png" src="https://studioyszimg.yxj.org.cn/0A00007C01797DED8180786C508B6717.jpg" alt="图片" style="margin: 0px; padding: 0px; box-sizing: border-box; overflow-wrap: break-word ; visibility: visible ; width: auto ;"/></p><p><br/></p>

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